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May 26, 2023

タトゥー治療薬は皮膚の奥深くまで薬を届ける

Stephanie è entrata a far parte di Drug Discovery News nel 2021 come assistente al montaggio.

ステファニーは、2021 年に編集アシスタントとして Drug Discovery News に入社しました。彼女は 2019 年にカリフォルニア大学ロサンゼルス校で博士号を取得し、Discover Magazine などに寄稿しています。

何千年もの間、世界のあらゆる場所で、人々は色とりどりの永久的な顔料で肌を飾ってきました。 タトゥーがどれほど一般的であるにもかかわらず、科学者はタトゥーが身体とどのように相互作用するかについてまだほとんどわかっていません。

同大学の医療人類学者クリストファー・リン氏は、「タトゥーの生物学に関する研究のほとんどは、依然として『何ということか、それは癌性なのか？ 感染症にかかるのか？』というような古めかしいものだ」と述べた。アラバマ州の。 「タトゥーがこれほど危険なものであるという考えは、現代の衛生環境では実際には証明されていません。」

タトゥーは、医師が放射線治療を行う場所を示すため、皮膚の変色を修正するため、内視鏡手術で潜在的な腫瘍やその他の病状を示すため、そしてアートメイクを施すために、クリニックですでに使用されています(1)。

現在、化学工学や皮膚学から医療人類学に至る分野の研究者らは、タトゥーを本質的に治療的なものとしてだけでなく、薬物送達を改善する手段として、また病気を監視し診断するための「スマートタトゥー」としても研究している。 タトゥーは皮膚の深さを超えています。

1991 年にイタリア アルプスの標高約 3,200 メートルの岩だらけの峡谷で 2 人のハイカーが凍った遺体を発見したとき、彼らはこれまでにタトゥーを入れた人間の最古の例を発見したばかりだとは思いもしませんでした (2)。 愛情を込めてエッツィ、またはアイスマンとして知られるこの 5,300 歳のミイラの体には、いくつかのタトゥーが彫られています。 今日人気の絵画的なタトゥーとは異なり、エッツィのタトゥーは線と十字で構成されており、そのほとんどは背骨の付け根、足首、膝の周りなど、衣服で隠れてしまうような場所にあります。 このため研究者らは、彼のタトゥーはおそらく本質的に治療効果があったのではないかと仮説を立てており、彼のタトゥーのほとんどすべてが痛みを和らげるための伝統的な経穴と一致しているという事実がこの理論を裏付けている(3)。 シベリアとペルーで発見された他の 2 つの先史時代のミイラも、共通の経穴に入れ墨の証拠を示しています。

鍼治療は紀元前 100 年に中国で始まったと考えられています (4)。 鍼灸師は、細い針を皮膚に挿入するプロセスを通じて微小外傷を誘発し、局所的な炎症反応を引き起こして治癒を促進します。

世界中の複数の先住民族には、経穴にタトゥーを入れる伝統があります。 ニューメキシコ国際民俗美術館のタトゥー人類学者ラース・クルタックは、日本のアイヌ民族、モロッコのベルベル人、米国とカナダのチペワ族に至るまで、30以上の文化における薬用タトゥーの実践を記録している。 ）。 彼がアラスカのセントローレンス島のユピゲット族と協力し始めたとき、人々が狩猟で大量の命を奪った後、または棺担ぎの役を務めた後、亡くなったばかりの霊が体に入らないように関節に入れ墨を入れることに気づいた。

「これらの強力な霊に取り憑かれたら、極度の関節炎とその関節の激痛に苦しむだろうと言われました」とクルタク氏は語った。 「これらの主なタトゥーの位置を並べ始めたとき、主な関節のリウマチや関節炎を軽減する古典的な経穴が並んでいることに驚きました。」

経穴にタトゥーを入れる習慣は現在も世界中で続いており、専門的な鍼治療の分野にも進出しています。 オレゴン健康科学大学の鍼灸師であり、タトゥーアーティストの資格も持つダグラス・ウィンゲート氏は、「タトゥーは基本的に標準的な鍼治療よりも経穴を大幅に刺激する」ことを発見した。 彼は、ある経穴にタトゥーを入れることは、その部位に 10 回の鍼治療を施すのとほぼ同等であり、多くの場合、誰かの痛みを解決するのに十分であることを発見しました。

ウィンゲート博士は、数十年来の肩や背中の痛みを持つ人々を治療するために耳にタトゥーを入れるなど、慢性的な痛みを伴う人々にはタトゥーを伴う鍼治療が最も効果があるようであることを発見した。 患者は、治療する特定の経穴に適合する限り、希望するどんな種類のタトゥーを選択してもよい。 忘れられない例として、ある患者が慢性的な頭痛の軽減を求めてウィンゲートを訪れました。 いつものプロセスと同様に、ウィンゲートは適切な経穴を見つけてタトゥーを施しました。

「（彼女は）ここ数年で初めて、頭痛がまったく起こらなかった時期がありました」とウィンゲートさんは語った。 しかし、患者がウィンゲート氏に語らなかったのは、彼女の頭痛がキアリ奇形によるものであるということだった。キアリ奇形とは、脳の一部が頭蓋骨の底から突き出る痛みを伴う先天性疾患である。 重症の場合は手術で治療できる場合があります。

「もし彼女が私のところに来て、そう言ってくれたら、たいてい私が誰かと話さなければならないのは…鍼治療やタトゥーをしてもそれは変わらないでしょう」とウィンゲートさんは語った。 「彼女が非常に肯定的な反応を示し、手術を受けるまで痛みを感じることなく過ごすことができたとき、私は非常に驚きました。」

ウィンゲート氏はタトゥーと鍼治療の組み合わせで多くの成功を収めているが、この現象をより正式に研究することにも興味を持っている。 今のところ、彼は人々に美しいタトゥーと安らぎを提供することに興奮している。

伝統的な薬用タトゥーの多くは経穴と並んでいますが、すべてがそうであるわけではありません。 研究者らは、タトゥーには痛みとは関係なく医学的利点があることを発見しました。

美しい最終結果を得る前に、人々はタトゥーを入れるという紛れもない痛みを伴うプロセスを経なければなりません。 このようなストレスの多い状況に直面すると、体はストレスホルモンの生成を増やし、免疫システムを弱め、闘争・逃走反応の準備を整えます。 痛みやストレスにもかかわらず、一度初めてタトゥーを入れると、多くの人がまたタトゥーを入れます。 しかし、複数のタトゥーが体のストレスや免疫反応にどのような影響を与えるかは、未解決の疑問のままである。

「世界中の文化では、タトゥーを体を強化したり強くしたりする方法だと考えていますが、私はそれを非常に生物学的に考えています」とリン氏は語った。 「その健康がどのようにして起こるのかを理解したいのですが…あなたの文化的実践、そして皮肉なことに、あなたの体へのこの傷害がどのようにしてあなたを健康にするのでしょうか？」

タトゥーと免疫系の関係を調査するために、リンと彼のチームは、さまざまなレベルのタトゥー経験を持つ人々から唾液を採取しました (5)。 彼らは、人々がタトゥーを入れる直前と直後に、免疫抑制剤であるコルチゾールと免疫グロブリンA（IgA）抗体レベルを測定した。 血中のコルチゾールレベルはストレスに反応してピークに達し、IgAレベルの低下によって示される免疫系の機能低下を引き起こします。

Lynn氏と彼のチームは、タトゥーの経験がほとんどない人々はタトゥー後にIgAレベルが低下しており、これはストレスによる免疫系の抑制を示していると報告した。 しかし、タトゥーの経験が豊富な人の場合、研究者らはタトゥー直後に IgA レベルの上昇を観察し、頻繁にタトゥーを入れる人には免疫抑制が存在しないことを示しました。

「運動という観点から考えてみてください」とリンは言いました。 「私たちはしばしば自分自身を追い込み、痛みを感じたり、痛みを感じたりすることを期待します。そして、最終的には、継続的に再び怪我をせずに、筋肉を増強することができるように、自分の体を追い込むという考えがあります...そしてその過程で、私たちは私たちの免疫システムを構築しているのです。」

その後、リンと彼のチームはこれらの結果をサモア人集団で再現しており (6)、さらに大規模な集団からの追加データがあり分析を待っています。 リン氏は、タトゥーに関連して、追加の免疫バイオマーカーやコレステロール値などの一般的な健康バイオマーカーを評価する予定です。

特に、彼と彼のチームは、伝統的なサモアのペアのような非常に痛みを伴う長いタトゥー体験を受けた人において、これらのバイオマーカーのレベルがどのように変化するかを研究している。 このタトゥーはハンドタッピングタトゥー技術を使用しており、手持ちの道具を使ってインクを皮膚に突き刺して転写します。 ハンドタッピングは、一般的な電動タトゥーマシンでタトゥーを入れるよりも痛みがあり、ペアの完成には20時間から30時間もかかる場合があります。 最後のタトゥーは、胴体下部と太もも全体を覆います。

「私たちはオンとオフのスイッチだけでなく、生理学内のメカニズムの相互作用を理解しようとしているのです」とリン氏は語った。 これらの大きな伝統的なタトゥーは、着用者にとって重要な文化的意味も持っています。 リンは、タトゥーの文化的意味が個人の免疫反応にどのような影響を与えるかを解明することに興味を持っています。

誘惑に駆られるかもしれないが、リン氏は免疫システムを高めることだけを目的として外出してタトゥーを入れることはお勧めしない。 運動と適切な食事は、同じことをうまく達成します。

「涼しくて免疫反応が得られるからという理由でタトゥーを入れに行くのと、『私はコミュニティに貢献しているし、先祖が着ていたものを着ている』というタトゥーを入れるのは全く別の話です」 「少なくとも1000年は着用されている。そしてそれは異常に目立ち、非常に痛みを伴う」とリン氏は語った。 「これには心理的な利点もあり、それを私は今まとめようとしているところです。」

皮膚の真皮層である真皮は、外側の表皮層のすぐ下にあり、毛包や汗腺とともに血管やリンパ管が含まれています。 タトゥーアーティストがインクを含んだ針で皮膚を刺すと、真皮の細胞が活性化します。

タトゥーのインクが皮膚に入ると、まるで微生物が侵入しているかのように、マクロファージが不溶性の顔料粒子を飲み込みます(7)。 色素を含むマクロファージが最終的に死ぬと、色素粒子が真皮に放出され、他のマクロファージがそれらを飲み込みます。 科学者らは、この「捕捉、解放、再捕捉」のプロセスがタトゥーの永続性につながると考えています。 しかし、場合によっては、色素粒子が捕捉を回避してリンパ系に流れ込むことがあります (8)。

「肩や腕に立派なシロナガスクジラがある場合、脇の下のリンパ節も青い可能性が非常に高いです」とドイツ連邦リスク評価研究所（BfR）のタトゥー毒物学者イネス・シュライバー氏は言う。

しかし、皮膚に存在する免疫細胞はマクロファージだけではありません(9)。 ケラチノサイトは皮膚の番兵と呼ばれることがあり、皮膚が切り傷を負ったり傷ついたりすると炎症反応を引き起こします。 ランゲルハンス細胞と呼ばれる特殊なマクロファージはリンパ系と連携し、皮膚の免疫反応を促進します。 真皮層には、感染の脅威にいつでも対応できる樹状細胞や T 細胞などの抗原提示細胞も多く含まれています。

タトゥーの色素とこれらの免疫細胞の相互作用は通常は良性ですが、皮膚の免疫細胞が過剰反応してアレルギー反応を引き起こす場合があります。 シュライバー氏と彼女のチームは、タトゥー インク中のさまざまな顔料粒子が免疫系とどのように相互作用するかを調査し、特定の顔料がこれらの反応を引き起こす原因を特定しています。

シュライバー氏らは、タトゥーインクに対してアレルギー反応を起こした人々の皮膚生検を利用して、繊維業界や印刷業界でよく使用される顔料である有機アゾ化合物で作られた明るい赤とピンクの顔料が最もアレルギー反応を引き起こす可能性があることに気づきました（ 10)。

パッチテストを使用した以前の研究では、赤い色素自体がこれらのアレルギー反応を引き起こすわけではないが、皮膚内でより小さな代謝産物や分解産物に分解され、免疫反応を引き起こす可能性があることが指摘されています。 たとえば、紫外線はアゾ顔料をより小さな分子に容易に分解します。

「これまでにいくつかのヒントはあるが、実際の証拠はまだない。おそらく、より日光にさらされたタトゥーが赤くなると反応する可能性があるということだ」とシュライバー氏は語った。 免疫細胞とタトゥー色素の相互作用をより深く理解するために、シュライバー氏と彼女のチームはタトゥー用の 3D 皮膚モデルを開発しています (11)。

シュライバー氏と彼女のチームは最近、タトゥーが紫外線とどのように相互作用するかを理解するためにモデルを使用しました。 以前の研究では、黒色顔料でタトゥーを入れてから紫外線に曝露したマウスは、紫外線に曝露されてタトゥーを入れなかったマウスよりも皮膚がんの発症が遅かったと報告されています(12)。

この紫外線防御効果の根底にあるメカニズムを解明するために、シュライバーと彼女の同僚は、黒、白、またはオレンジ色の色素でタトゥーを施された人間の皮膚に紫外線がどのような影響を与えるかをテストしました(13)。 驚いたことに、白と黒の色素がモデルの真皮細胞を紫外線照射から保護していました。

「よく考えてみると、これは実際に論理的に聞こえるのです。なぜなら、この黒い層の下にあるすべてのものと、光の吸収や散乱に非常に優れた他の色素も、下にある細胞を保護しているからです」とシュライバー氏は語った。

彼女と彼女のチームは現在、可能な限り人間の皮膚に近づけ、タトゥーの色素が人間の皮膚とどのように相互作用するかをより深く理解するために、マクロファージなどの追加コンポーネントを 3D 皮膚モデルに追加しています。

一部のタトゥーの色素はアレルギー反応を引き起こすが、研究者らは免疫のスケールを逆の方向に傾けて、タトゥーをワクチン接種の手段として利用できないか疑問を抱いた。 皮膚の免疫細胞の独特な組成により、皮膚は抗体と免疫細胞の多面的な免疫応答を開始するのに最適な場所です (14)。 これを利用して、研究者らは、遺伝子銃（DNAでコーティングされた金粒子を発射し、元々は植物の遺伝子組み換えのために開発された）、マイクロニードル、ジェットインジェクター（高圧流）など、皮膚の免疫細胞を標的とする複数の方法を開発した。ワクチン成分を含む液体）、およびタトゥーマシン（15）。

研究者らは主にDNAワクチンとの関連でタトゥーベースのワクチン接種の可能性を研究してきたが、これは一般に皮膚を介して送達されるDNAワクチンは筋肉に注射されたワクチンよりも強い免疫反応を誘発するためである。 HIV、ヒトパピローマウイルス（HPV）、ジカ熱、がんに対する臨床試験中のDNAワクチンは複数あるが、現時点でヒトへの使用が承認されている唯一のDNAワクチンは、SARS-CoV-2に対するインドのZyCoV-D DNAワクチンである。

筋肉内ワクチン接種とタトゥーベースのワクチン接種を比較した研究で、研究者らは、タトゥー導入戦略が HPV に対する T 細胞の反応を早め、インフルエンザウイルス攻撃に対する防御につながることを発見しました (16)。 筋肉への標準的な注射によって同じワクチンを投与した場合よりも、タトゥーを介してより多くのT細胞がワクチン抗原に遭遇しました。

ウィスター研究所のDNAワクチン専門家デイビッド・ウェイナー氏は、「より広い範囲に、より多くのDNAを送達する方法として、タトゥーの送達が研究されている」と述べた。 タトゥーの配送では「皮膚のより広い領域をカバーできるため、より多くの製品を配送できます。」

サンパウロ連邦大学の皮膚科医であるサミール・アルバシュ氏は、脱毛症や、皮膚の斑点の色素沈着の喪失を引き起こす病気である特発性滴状低メラノーシスなど、さまざまな皮膚病の治療にタトゥーマシンを使用しています(17)。 アルバシュ氏は、タトゥー医療用品を商業化する会社Tradermを設立し、これまでに2,000人以上の医師に薬物投与やワクチン接種のためのタトゥーマシンの使い方を訓練してきました。

「未来はワクチン接種だ」とアルバシュ氏は語った。 タトゥーワクチンの配布は「（ブラジルでは）非常に人気が高まっている。数人の医師が臨床試験を開始しており、規制当局と（協力して）時間を費やす必要がある」と同氏は付け加えた。

コロラド大学ボルダー校の化学エンジニアであるカーソン・ブランズは、19 歳で最初のタトゥーを入れた後、すぐにボディー アートのファンになりました。 しかし、彼が色を変える分子機械を構築する化学者として研究を始めるまで、エンジニアリングとタトゥーを結びつけることはなかった。

「私は、私が慣れ親しんできた色を変える化合物の一部を、通常のタトゥー顔料に使用されている着色剤と交換できるかもしれないという考えを思いつきました」とブランズ氏は語った。 「私がそれに取り組み始めて研究室を立ち上げたとき、おそらくこのアイデアの生物医学的応用もたくさんあるだろうということがすぐにわかりました。」

ブランズと彼のチームは、彼らが「太陽そばかす」と呼ぶものをデザインすることから始めました。これは、紫外線に反応して色が変わる色素を含む小さな入れ墨のような点です(18)。 これらの点は、着用者に日焼け止めをさらに塗る時期を知らせる可能性があります。 研究者らが死んだ豚の皮膚でテストしたところ、太陽そばかすのタトゥーはうまく機能したが、人間でも効果があるかどうかを確認したいと考えていた。 ブランズ氏が志願した。

「本当に興奮しました。初めて自分の肌で試したとき、タトゥーの色が変わるのを見たときはとても興奮しました」とブランズさんは語った。

Bruns は現在、太陽のそばかすのアイデアを拡張して別のセンサーを設計しており、この場合は高エネルギー放射線への曝露を測定するためのものです (19)。 これらのセンサーは、宇宙空間にいる宇宙飛行士、原子力潜水艦の船員、がんの放射線治療を受けている人々など、放射線にさらされる可能性が高い人々にとって役立つでしょう。

「私たちが最も熱心に取り組んでいるのは、紫外線から守るタトゥーです」とブランズ氏は語った。 「私たちが現在行っているのは、完全に目に見えないタトゥーインクの開発です。つまり、肌の色は変わりませんが、肌が日光に頻繁にさらされる場所であればどこでもこのタトゥーを入れることになります。」

ほとんどの皮膚がんは顔と手に発生するため、ブランズ氏は人々がその部分にタトゥーを入れることができ、そのタトゥーが永久的な日焼け止めとして機能する可能性があると示唆している。 しかし人々はおそらく顔全体にタトゥーを入れることには抵抗があるだろう。

「このテクノロジーが利用可能になったとしても、それが人々が実際に導入する上での主な障壁になると私たちは考えています。顔全体にタトゥーを入れるのはあまり楽しくないし、簡単でもありません。そのため、私たちはより迅速で痛みの少ない新しいタトゥーの方法にも真剣に取り組んでいます」私たちはタトゥーをもっと効率的にして、そのような治療がそれほど怖くないようにしたいと考えています」とブランズ氏は語った。

ブランズは身体と環境の間のインターフェースとしてタトゥーを使用していますが、インペリアル・カレッジ・ロンドンの化学エンジニアであるアリ・イエティセンは、人体の内部の働きを感知するタトゥーをデザインしています。 イエティセン氏と彼のチームは、既存の色変化反応を利用し、それを改良して間質液（毛細血管と細胞の間で栄養素や老廃物を運ぶ液体）の変化に反応して色が変化するタトゥーインクを製造した。

「私たちは電解質ベースのセンサーを開発しました。つまり、これらはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛をベースにしています」とイエティセン氏は語った。 これらのバイオマーカーを監視することで、タトゥーセンサーは人々に肝臓や腎臓の機能、あるいは水分補給の不均衡があるかどうかを知らせることができるでしょう(20)。 「たとえば、運動している場合、血中の電解質レベルが変化する可能性があります」と彼は付け加えた。

まだ大きなハードルが残っています。 1つは、センサーが体内の刺激に反応したときにリセットして再び反応できるように、センサーを反転させる方法を見つけることです。 2 つ目は、センサーをできるだけ生体適合性のあるものにするためにセンサーを埋め込む方法です。 タトゥーセンサーの研究はすべて動物で行われているが、イエティセン氏と彼のチームは今年後半に人間でのテストを開始する予定だ。

Bruns と同様に、Yetisen も、ユーザーの受け入れが彼のタトゥー センサーの実現可能性にとって大きな障害となることを知っています。

「おそらく糖尿病などの慢性疾患には役立つかもしれないが、もし誰かがそれを数週間使用するとしたら、おそらくそれは最良のアプローチではないかもしれない」と彼は言う。 これらのタトゥーは芸術的な役割よりも医療的な役割を果たすため、タトゥーに対して偏見を持つ可能性のある文化圏の人々が、これらのセンサーベースのタトゥーに対して異なる視点を持つようになるだろうとイエティセン氏は期待している。

Bruns 氏と Yetisen 氏はどちらも、タトゥーベースのセンサーがウェアラブル センサーと手術の間の重要な中間点であると考えています。 手術は多くの場合問題を永久に解決しますが、侵襲的です。 ウェアラブルは着脱が可能で便利ですが、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患など不快感を引き起こす可能性があります。 また、皮膚に装着されているものの外部環境にさらされているデバイスには感染のリスクがあります。

「私が興奮しているのは、手術のようなより侵襲的な介入を避けるために、タトゥーによって体にどのような種類の技術を埋め込むことができるかを考えることです」とブランズ氏は語った。

イエティセンもこれと同じ意見を述べた。 彼には、人間の感覚の拡張である刺青のセンサーが見えます。

「私たちの体は何世紀にもわたって進化しており、次のレベルに到達するには、人間の能力を超えた新しい感覚を生み出すための皮膚内の電子技術など、新しいタイプの素材の統合が必要になります。従来の人間だ」と彼は言った。

エッツィの繊細なラインのタトゥーから次世代のタトゥーセンサーに至るまで、タトゥーは最初から人間の存在の一部であり、おそらく将来にわたって私たちと共にあり、人間の健康を増進し、鮮やかな色彩で物語を語るでしょう。

ステファニーは、2021 年に編集アシスタントとして Drug Discovery News に入社しました。彼女は 2019 年にカリフォルニア大学ロサンゼルス校で博士号を取得し、Discover Magazine などに寄稿しています。

2022年10月